40 мл Ипилимумаб Инъекция 200 мг Ипилимумаб Лекарства от рака толстой кишки

[Название препарата]

Общее название: Ипилимумаб инъекционный

Торговое наименование: YERVOY®/YERVOY®

Английское название: Ipilimumab Injection

Китайский Пиньин: Yipimu Dankang Zhusheye

[Показания]

Злокачественная мезотелиома плевра (MPM)

Этот препарат в сочетании с ниволумабом показан для взрослых пациентов с нерезекационной, ранее не проводившейся терапией, злокачественной неэпителиозной плевральной мезотелиомой.

Это показание было условно одобрено на основе анализа пациентов с неэпителиозной злокачественной плевральной мезотелиомой в клиническом исследовании CheckMate 743.Полное одобрение данного показания будет зависеть от последующих клинических испытаний для подтверждения клинической пользы этого препарата для китайского населения (см..

[Дозировка]

Этот препарат используется в сочетании с ниволумабом при лечении злокачественной мезотелиомы плевра

Рекомендуемая доза этого препарата составляет 1 мг/ кг, один раз в 6 недель, в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут, в сочетании с 360 мг ниволумаба, один раз в 3 недели, или в сочетании с 3 мг/ кг ниволумаба.Интравенозное введение в течение 30 минут раз в 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, или до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания.

▼ Таблица 1: Рекомендуемые дозы и время инфузий ипилимумаба и ниволумаба

Показания Рекомендуемая доза и время инфузии
злокачественная мезотелиома плевры Ипилимумаб 1 мг/ кг, один раз в 6 недель, внутривенное введение в течение 30 минут
Ниволюмаб

360 мг, один раз в 3 недели, внутривенное введение в течение 30 минут или

3 мг/ кг, один раз в 2 недели, внутривенное введение в течение 30 минут

Были отмечены атипичные реакции (такие как временное увеличение опухоли или появление новых небольших поражений в течение первых нескольких месяцев, за которыми следует сокращение опухоли).Для пациентов, которые клинически стабильны и имеют предварительные признаки прогрессирования заболевания, рекомендуется продолжать лечение этим препаратом в сочетании с ниволумабом до подтверждения прогрессирования заболевания.

Исследования функции печени (LFT) и функции щитовидной железы должны проводиться на исходном этапе и перед каждой дозой этого препарата.любые признаки или симптомы нежелательных реакций, связанных с иммунитетом (включая диарею и колит), должны быть оценены во время лечения этим препаратом..

Постоянно прекратить лечение ипилимумабом или приостановить применение

Лечение иммунных побочных реакций может потребовать прекращения дозировки или постоянного прекращения терапии ипилимумабом и введения системных высоких доз кортикостероидов.В некоторых случаяхУвеличение или уменьшение дозы не рекомендуется.В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости пациента может потребоваться приостановка или прекращение приема препарата..

Guidelines for permanently discontinuing or suspending treatment with ipilimumab in combination with nivolumab or during the second phase after combination therapy ( nivolumab monotherapy) are described in Table 2 .

Таблица 2: Рекомендуемые модификации лечения для комбинированной терапии ниволумабом или во второй фазе после комбинированной терапии (монотерапия ниволумабом)

Нежелательные реакции, связанные с иммунной системой
иммунологическая пневмония пневмония 2 степени Не принимать лекарства, пока симптомы не исчезнут, аномалии изображения не улучшатся и кортикостероидная терапия не будет завершена.
Пневмония 3-й или 4-й степени с постоянной инвалидностью
иммунный колит диарея или колит 2 степени Приостановить прием препарата до тех пор, пока симптомы не исчезнут и кортикостероидная терапия (при необходимости) не будет завершена
Диарея или колит 3 или 4 степени, постоянная инвалидность
повышение уровня аспартат- аминотрансферазы (АСТ) и аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) 2 степени,или общего количества билирубина Удерживать лекарство до тех пор, пока лабораторные показатели не вернутся к исходному уровню и кортикостероидная терапия (при необходимости) не завершится.
Повышение АСТ, АЛТ или общего билирубина 3 или 4 степени с постоянным нарушением
Нефрит и почечная дисфункция, связанные с иммунитетом Повышение уровня креатинина 2 или 3 степени Приостановить прием препарата до тех пор, пока уровень креатинина не вернется к исходному уровню и не будет прекращена терапия кортикостероидами.
Повышение креатинина 4 степени - постоянная инвалидность
иммунные эндокринные заболевания

Симптоматический гипотиреоз 2 или 3 степени, гипертиреоз, гипофизит

Недостаточность надпочечников 2 степени

Принимайте лекарство до тех пор, пока симптомы не исчезнут и не будет завершена терапия кортикостероидами (если это необходимо для лечения острых воспалительных симптомов).
диабет 3 стадии При проведении заместительной гормональной терапии лечение следует продолжать до тех пор, пока симптомы отсутствуют.

Гипотиреоз 4 степени

Гипертиреоз 4 степени

Гипофизит 4 степени

Недостаточность надпочечников 3 или 4 степени

диабет 4 стадии

постоянно инвалид
Нежелательные кожные реакции, связанные с иммунитетом Высыпание 3 степени Удерживать лекарство до тех пор, пока симптомы не исчезнут и кортикостероидная терапия не будет завершена.
Высыпание 4 степени Постоянное прекращение лечения
Синдром Стивенса Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN)
иммунологический миокардит Миокардит 2 степени Не принимать лекарства до тех пор, пока симптомы не исчезнут и не будет завершена терапия кортикостероидами
Миокардит 3 или 4 степени с постоянной инвалидностью
Другие нежелательные реакции, связанные с иммунитетом Уровень 3 (первое возникновение) Приостановление приема лекарств

4 степень или рецидивирующий 3 степень; стойкая реакция 2 или 3 степени, несмотря на изменение лечения;

Дозу кортикостероидов нельзя уменьшать до 10 мг преднизона в день или эквивалентного.

постоянно инвалид

Примечание: классификация токсичности была определена в соответствии с Общими терминологическими критериями Национального института рака для оценки нежелательных явлений версии 4.0 (NCI- CTCAE v4).

a Рекомендации по применению заместительной гормональной терапии см.

b У пациентов, у которых ранее был связанный с иммунной системой миокардит, безопасность повторного применения этого препарата в сочетании с ниволумабом не была определена.

Комбинированная терапия с этим препаратом и ниволумабом должна быть окончательно прекращена в следующих ситуациях:

Нежелательные реакции 4 степени или рецидивирующие 3 степени;

Нежелательные реакции 2 или 3 степени, которые сохраняются, несмотря на изменения в лечении.

При одновременном применении этого препарата с ниволумабом, если один из препаратов приостанавливается, другой препарат должен быть приостановлен одновременно.комбинированная терапия или монотерапия ниволюмабом должна быть возобновлена на основе оценки индивидуального пациента..

Специальные группы

Безопасность и эффективность этого препарата в педиатрической популяции не установлены.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет) и молодые пациенты (< 65 лет) не имеют общих различий в безопасности и эффективности.

На основе результатов фармакокинетических исследований в популяции, не было проведено исследования безопасности и эффективности этого препарата у пациентов с почечной недостаточностью.не требуется корректировка дозы у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью..

Показатели безопасности и эффективности ипилимумаба не изучались у пациентов с печеночной недостаточностью.у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется корректировка дозыЭтот препарат должен применяться с осторожностью у пациентов с исходным уровнем трансаминаз ≥ 5 раз превышающей предельную допустимую норму или с уровнем билирубина > 3 раз превышающей предельную допустимую норму.

Способ дозировки

Рекомендуемое время инфузии составляет 30 минут.

Этот препарат может быть использован для внутривенной инфузии без разведения, или разбавлен раствором хлорида натрия для инъекций (9 mg/ ml, 0, 9%) или раствором глюкозы для инъекций (50 mg/ ml,5%) до концентрации 1 - 4 мг/ мл для инфузии..

Этот препарат не следует вводить внутривенно или в виде одной быстрой внутривенной инъекции.

При использовании в сочетании с ниволумабом, ниволумаб следует вводить в качестве первой инфузии, а затем вводить ниволумаб в тот же день.

[Нежелательные реакции]

Злокачественная мезотелиома плевра (MPM)

В наборе данных по применению ипилимумаба 1 мг/ кг плюс ниволюмаба 3 мг/ кг в МПМ (n = 300, минимальное время наблюдения 17, 4 месяца), наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 10%) были сыпь (25%), усталость (22%), диарея (21%),зуд (16%)Большинство побочных реакций были легкими или умеренными (1 уровень или уровень 2).

▼ Этот препарат 1 мг/ кг в сочетании с ниволюмабом 3 мг/ кг для лечения МПМ*

Заболевания крови и лимфатической системы неизвестны Гемофагоцитарный лимфогистоцитоз
заболевания иммунной системы частые Инфузионные реакции, реакции повышенной чувствительности
неизвестный отказ от трансплантации твёрдых органов
заболевания эндокринной системы Очень часто Гипотиреоз
часто Гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипофизит, гипопитуитаризм
иногда встречается тиреоидит
Метаболические и питательные заболевания частое снижение аппетита
Заболевания печеночно- желчного аппарата
Различные неврологические заболевания иногда встречаются с энцефалитом.
болезни сердца встречаются иногда миокардит
Заболевания дыхательных путей, грудной клетки и промежуточной полости живота
Заболевания желудочно- кишечной системы Очень часто диарея, тошнота
частое Заткновение, колит, панкреатит
Заболевания кожи и подкожной ткани Очень частые Высыпания, зуд
Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Иногда возникает миозит.
Болезни почек и мочевыделительной системы
Иногда возникает почечная недостаточность.
Системные заболевания и различные реакции на месте введения Очень часто усталость
Многочисленные обследования Очень часто повышенная АСТ, повышенная АЛТ, повышенная щелочная фосфатаза, повышенная липаза, повышенная амилаза, повышенный креатинин, гипергликемия, лимфопения, анемия, гиперкальциемия,гипокальциемияГиперпотаземия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагнеземия
частое Повышенное общее количество билирубина, гипогликемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гипернатриемия, гипермагнеземия

Лабораторная частота отражает долю пациентов, результаты лабораторных тестов ухудшились по сравнению с исходными показателями.

Высыпание - это общий термин, который включает макулопапулярную сыпь, эритематозную сыпь, зудную сыпь, фолликулярную сыпь, макулярную сыпь, морбилиформную сыпь, папулу, пустулярную сыпь, папулосквамозную сыпь, везикулярную сыпь,общая сыпь, эксфолиативная сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, атопический дерматит, атопический дерматит, буллозный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориатический дерматит,эпилепсия и пемфигоид.

Мускульно-скелетная боль - это общий термин, который включает боль в спине, боль в костях, боль в груди, дискомфорт в опорах, миалгию, боль в шее, боль в конечностях и боль в позвоночнике.

Иммунные реакции на желудочно- кишечную систему

Этот препарат связан с тяжелыми реакциями, связанными с иммунной системой, в желудочно- кишечной системе.Смерть из-за перфорации желудочно- кишечного тракта была зарегистрирована у < 1% пациентов, получавших 3 мг/ кг ипилимумаба в сочетании с gp100..

Диарея и колит (любая степень тяжести) были зарегистрированы у 27% и 8% пациентов, соответственно, в группе монотерапии ипилимумабом 3 мг/ кг.Частота тяжелой диареи (3 или 4 степени) и тяжёлого (3 или 4 степени) колита составила 5%Среднее время от начала лечения до развития тяжелых или фатальных (градус 3- 5) иммуно- связанных желудочно- кишечных реакций составило 8 недель (диапазон 5 - 13 недель).Согласно руководству по управлению протоколомВ большинстве случаев (90%) наблюдалась реакция (определяется как снижение до легкой [Степень 1] или лучше или к исходному показателю), причем медиана времени от начала до ответа составляет 4 недели (диапазон 0, 6 - 22 недели).В клинических испытаниях, связанный с иммунитетом колит был связан с признаками воспаления слизистой оболочки (с или без язвы) и инфильтрации лимфоцитов и нейтрофилов.

иммунологический колит

Частота диареи или колита составила 22, 0% (66/300) пациентов с МПМ, получавших ниволумаб 1 мг/ кг в сочетании с ниволумабом 3 мг/ кг.3% (22/300) и 5Среднее время до начала заболевания составляло 3, 9 месяцев (диапазон: 0, 0 - 21, 7). Ремиссия произошла у 62 пациентов (93, 9%) и среднее время до ремиссии составило 3, 1 недели (диапазон: 0, 1 - 100, 0+).

иммунная пневмония

Частота заболевания пневмонией, включая интерстициальную болезнь легких, составила 6, 7% (20/300) у пациентов с MPM, получавших ниволумаб 1 мг/ кг в сочетании с ниволумабом 3 мг/ кг.Инциденция событий 2 и 3 степени былаМедианное время до начала заболевания составляло 1,8 месяца (диапазон: 0, 3 - 20, 8). 1.1-113.1+).

токсичность печени, связанная с иммунитетом

Смертельная печеночная недостаточность была зарегистрирована у < 1% пациентов, получавших монотерапию ипилимумабом 3 мг/ кг.

Повышенные АСТ и АЛТ (любая степень тяжести) были зарегистрированы у 1% и 2% пациентов соответственно.Время от начала лечения до появления умеренной до тяжелой или фатальной (градус 2- 5) иммунологической токсичности печени составляло от 3 до 9 недель.Согласно рекомендациям по лечению, указанным в протоколе, время от начала заболевания до его исчезновения составляло от 0, 7 до 2 недель.Биопсия печени у пациентов с иммунной гепатотоксичностью показала признаки острых воспалений (нейтрофилов)., лимфоцитов и макрофагов).

Immune-related hepatotoxicity occurred more frequently in patients who received higher than recommended doses of dacarbazine in combination with dacarbazine than in patients who received dacarbazine at 3 mg/kg as monotherapy.

Частота возникновения аномалий в тестах на печеночную функцию составила 12, 0% (36/300) пациентов с МПМ, получавших ниволумаб 1 мг/ кг в сочетании с ниволумабом 3 мг/ кг.и 4 события были 1Медианное время до начала заболевания составляло 1,8 месяца (диапазон: 0,5 - 20, 3).1 неделя (диапазон: 1,0-78,3+).

Нежелательные кожные реакции, связанные с иммунитетом

Этот препарат был связан с тяжелыми кожными нежелательными реакциями, которые могут быть связаны с иммунитетом.Смертельный токсический эпидермальный некролиз (включая SJS) был зарегистрирован у < 1% пациентов, получавших этот препарат в сочетании с gp100 (см.Реакции на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) сообщались очень редко во время клинических испытаний и послемаркетингового использования ипилимумаба.Оригинальные случаи пемфигоида были зарегистрированы во время послемаркетингового применения..

Высыпания и зуд (любой степени тяжести) были зарегистрированы у 26% пациентов в группе монотерапии 3 мг/ кг соответственно.Высыпания и зуд, вызванные ипилимумабом, в основном легкие (Степень 1) или умеренные (Степень 2)Среднее время от начала лечения до развития средней до тяжелой или фатальной (2- 5-й степени) кожных нежелательных реакций составило 3 недели (диапазон 0.9-16)Большинство случаев (87%) достигли ответа в соответствии с рекомендациями по управлению протоколом, причем среднее время от начала до ответа составляет 5 недель (диапазон 0, 6 - 29 недель).

Частота появления сыпи составила 36, 0% (108/300) пациентов с МПМ, получавших ниволумаб 1 мг/ кг в сочетании с ниволумабом 3 мг/ кг.0% (9/300)Среднее время до начала заболевания составило 1,6 месяца (диапазон: 0, 0 - 22, 3). 71 пациент (66, 4%) испытал ремиссию, а среднее время до ремиссии составило 12, 1 недели (диапазон: 0, 4 - 146, 4+).

иммунные реакции нервной системы

Этот препарат связан с тяжелыми иммунными неврологическими реакциями.Смертельный синдром Гийена- Барре был зарегистрирован у < 1% пациентов, получавших 3 мг/ кг этого препарата в сочетании с gp100.В клинических исследованиях симптомы, похожие на миастения гравис, также были отмечены у < 1% пациентов, получавших высокие дозы ипилимумаба.

Имунологический нефрит и почечная дисфункция

Появление почечной недостаточности наблюдалось у 5, 0% (15/300) пациентов с МПМ, получавших ниволумаб 1 мг/ кг в сочетании с ниволумабом 3 мг/ кг.3% (4/300)У 12 пациентов (80, 0%) наблюдалась ремиссия, а медиана времени до ремиссии составила 6, 1 недели (диапазон: 0, 9 - 12, 4+).

иммунные эндокринные заболевания

Гипопитуитаризм (любой степени тяжести) наблюдался у 4% пациентов в группе монотерапии 3 мг/ кг.Частота тяжёлого гипопитуитаризма (3 или 4 степени) составляет 3%.О тяжелой или очень тяжелой (градус 3 или 4) надпочечниковой недостаточности, гипертиреозе или гипотиреозе не сообщалось.Время возникновения умеренного до очень тяжелого (2- 4- й степени) иммунно- связанных эндокринных расстройств колебалось от 7 до почти 20 недель с начала лечения.Имунологические эндокринные расстройства, наблюдаемые в клинических испытаниях, часто лечатся с помощью гормональной заместительной терапии.

Заболевание щитовидной железы наблюдалось у 14% (43/300) пациентов с MPM, получавших ниволумаб 1 мг/ кг в сочетании с ниволумабом 3 мг/ кг.3% (28/300) и 1Инциденция гипофизита 2 степени была 1, 3% (4/300). Инциденция гипопитуитаризма 2 и 3 степени была 1, 0% (3/300) и 1, 0%.0% (3/300)Не было зарегистрировано ни одного случая иммуно- связанного диабета.Среднее время до начала эндокринопатии составляло 2Время до начала ремиссии колебалось от 0, 3 до 144, 1+ недель.

реакция на инфузию

У пациентов с МПМ, получавших ниволумаб 1 мг/ кг в сочетании с ниволумабом 3 мг/ кг, частота реакций повышенной чувствительности/ инфузионных реакций составила 12% (36/300); 5, 0% (15/300) и 1.3% (4/300) пациентов сообщили о случаях 2 и 3 степени, соответственно.

Лабораторные аномалии при комбинированной терапии ниволумабом

Среди пациентов с MPM, получавших ниволумаб 1 мг/ кг в комбинации с ниволумабом 3 мг/ кг,доля пациентов с ухудшением лабораторных аномалий от исходного уровня до 3 или 4 степени была следующей:: анемия 2,4%, тромбоцитопения и лейкопения составили 1,0%, лимфоциты снизились на 8, 4%, нейтрофилы снизились на 1,3%, щелочная фосфатаза увеличилась на 3, 1%, АСТ и АЛТ увеличились на 7, 1%,и общее количество билирубина увеличилось на 10,7%. Креатинина увеличилась на 0, 3%, гипергликемия - на 2, 8%, амилаза - на 5, 4%, липаза - на 12, 8%, гипернатриемия - на 0, 7%, гипонатриемия - на 8, 1%, гиперкалиемия - на 4, 1%, гипокалиемия - на 2, 0%, гипокальцемия - на 0.3%.

Иммуногенность - глобальные данные о пациентах

Антитела к Ипилимумабу развились у менее 2% пациентов с прогрессировавшей меланомой, получавших Ипилимумаб во время 2- го и 3- го этапов клинических исследований.У этих пациентов не было никакой инфузионной или периинфузионной гиперчувствительности или анафилактики.В целом, не было обнаружено четкой корреляции между производством антитела и неблагоприятными эффектами.

Частота появления антител к Ипилимумабу составила 13, 7% у пациентов, получавших Ипилимумаб в сочетании с Ниволумабом, которые могли быть оценены на наличие антител к Ипилимумабу.Инциденция нейтрализующих антитела против ипилимумаба составила 00, 4%. У пациентов, которые могут быть оценены на наличие антиниволумаб- антитела,Ниволумаб 3 мг/ кг каждые 2 недели и ипилимумаб 1 мг/ кг каждые 6 недельИнциденция нейтрализующих антитела против ниволумаба составила 0, 7% при применении ниволумаба 3 мг/ кг каждые 2 недели и ипилимумаба 1 мг/ кг каждые 6 недель.

Когда ипилимумаб использовался в сочетании с ниволумабом,клиренс ипилимумаба оставался неизменным при наличии анти- антитела к ипилимумабу и не было никаких доказательств изменения профиля его токсичности..

Данные об иммуногенности у китайских пациентов

В китайских исследованиях CA184247 и CA184248 среди пациентов, которые могли быть оценены на наличие антител к лекарственным средствам (23 пациента в исследовании CA184247 и 121 пациент в исследовании CA184248),1 и 10 пациентов (10% и 80, 3%) получали ипилимумаб, соответственно 3 мг/ кг каждые 3 недели и 2 (15, 4%) испытуемых, получавших 10 мг/ кг каждые 3 недели, дали положительный результат.Ни у одного пациента не было обнаружено положительных антител, нейтрализующих антипилимумаб..

В китайском исследовании CA209672, среди китайских пациентов, получавших ниволумаб плюс ипилимумаб, 25 пациентов были оценены на наличие антител к ниволумабу и ипилимумабу.У трех пациентов (12%) во время лечения развились положительные антитела к ниволумабу.При лечении ниволумабом в сочетании с ипилимумабом, у 1 пациента развились положительные антиниволумаб- нейтрализующие антитела.ни у одного пациента не развилось положительных антител к Ипилимумабу или антител к Ипилимумабу, нейтрализующих антител во время лечения..

У пациентов с положительными антителами к лекарственному препарату не наблюдалось аллергических или инфузионных реакций.

[Хранилище]

Хранить в холодильнике (2°C - 8°C).

Не замораживайте.

Хранить в оригинальной упаковке вдали от света.

Нераскрыто

36 месяцев

После открытия

С микробиологической точки зрения, после того, как препарат открыт, он должен быть введён в инфузию или разбавлен для инфузии немедленно.Неразбавленные или разбавленные растворы (1-4 мг/мл) остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при 25°C и 2°C-8°C.Если инфузионные растворы не предназначены для немедленного использования, они могут храниться в холодильнике (2°C - 8°C) или при комнатной температуре (20°C - 25°C) до 24 часов.