Обзор

Траметиниб является мощным, обратимым ингибитором MEK1 и MEK2, двухкиназ, расположенных непосредственно ниже RAF в сигнальном каскаде RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK). Занимая АТФ-связывающий карман MEK, он предотвращает фосфорилирование ERK, событие, которое в противном случае передавало бы пролиферативные сигналы от мутировавших RAS или BRAF в ядро. Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, в дозировке 2 мг в упаковке из 30 таблеток предназначена для однократного ежедневного перорального приема под наблюдением онколога.

Как это работает

После мутации BRAF V600 или RAS сигнальный каскад MAPK работает непрерывно и стимулирует клеточный цикл. Траметиниб связывается с MEK1/2 аллостерическим образом, фиксируя киназу в неактивной конформации, чтобы ERK не мог быть фосфорилирован. Поскольку ERK контролирует факторы транскрипции, такие как MYC и FOS, его подавление снижает сигналы выживания и деления, на которые полагаются мутировавшие клетки. В отличие от блокаторов RAF, ингибирование MEK действует на один шаг ниже RAF, поэтому траметиниб комбинируется с препаратом, блокирующим BRAF, чтобы перекрыть путь в двух точках.

Показания

Траметиниб показан для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E или V600K, а также для лечения немелкоклеточного рака легкого с мутацией BRAF V600, часто в комбинации с ингибитором BRAF. Он также входит в одобренный режим лечения анапластического рака щитовидной железы с той же мутацией. Выбор пациента зависит от подтвержденного тестирования мутации BRAF на опухолевой ткани или плазме, а лечение продолжается до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Дозировка и применение

Стандартная пероральная доза составляет 2 мг один раз в день, независимо от приема пищи, и продолжается до прогрессирования заболевания или возникновения ограничивающей токсичности. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая. Прерывание или снижение дозы осуществляется в соответствии с протоколом назначения при появлении лихорадочной сыпи, кардиомиопатии или офтальмологической токсичности. Поскольку траметиниб почти всегда применяется в сочетании с ингибитором BRAF, оба препарата начинают одновременно, а их схемы приема координируются лечащим врачом.

Хранение и получение

Храните упаковку из 30 таблеток при температуре 2–8 °C в оригинальной блистерной упаковке, защищая от влаги и света. Кратковременные отклонения от комнатной температуры переносятся, но длительное воздействие тепла снижает эффективность. Хранить в недоступном для детей месте. Покупатели должны проверить производителя, номер партии и срок годности на картонной упаковке перед выдачей и вести документированный учет холодовой цепи от склада до клиники.

Часто задаваемые вопросы

В: Чем траметиниб отличается от ингибитора BRAF на молекулярном уровне?

О: Ингибитор BRAF действует на киназу RAF в верхней части каскада MAPK, в то время как траметиниб действует на один уровень ниже, на MEK1/2. Блокирование MEK предотвращает фосфорилирование ERK независимо от того, был ли вышестоящим триггером мутантный BRAF или мутантный RAS, обеспечивая дополнительную точку контроля.

В: Почему блокада MEK часто сочетается с ингибированием BRAF?

О: Однократная блокада BRAF может вызвать парадоксальную реактивацию ERK через обратную связь на вышестоящих уровнях. Добавление траметиниба на уровне MEK устраняет этот недостаток, углубляя и продлевая подавление пути при опухолях с мутацией BRAF V600.

В: Что происходит с сигналом ERK при ингибировании MEK?

О: Фосфорилирование ERK снижается, поэтому факторы транскрипции, которые он обычно активирует, больше не включаются. Конечным эффектом является снижение экспрессии генов пролиферации и выживания в опухолевой клетке.

В: Проникает ли траметиниб в центральную нервную систему?

О: Проникновение в ЦНС ограничено, что является одной из причин, по которой метастатическое поражение головного мозга обычно лечится комбинированными схемами и тщательным наблюдением с помощью визуализации, а не только траметинибом.