Обзор

KIT - это рецептор тирозинкиназы, чьи мутации повышения функции выступают в качестве ключевого фактора в большинстве опухолей желудочно-кишечного строма (GIST).Таким образом, тестирование на C-KIT является ключевым как для диагностики, так и для отслеживания того, почему опухоль может перестать реагировать на целевую терапию.В этой статье основное внимание уделяется углу резистентности: как изменяется статус мутации KIT во время лечения и почему повторное тестирование может помочь в следующем клиническом этапе.

Как тестирование C-KIT информирует о сопротивлении

Большинство ГИСТ несут первичную мутацию КИТ, причем экзон 11 является наиболее распространенным местом, и эти опухоли обычно реагируют на ингибитор тирозинкиназы первой линии иматиниб.часто: у большинства пациентов рак вновь растет в течение двух-трех лет, когда опухоль приобретает вторичные мутации KIT.Эти вторичные изменения сгруппируются в ATP-связывающем кармане (экзоны 13 и 14) или в цикле активации (экзоны 17 и 18), изменяя форму киназы, так что иматиниб больше не может эффективно связываться.

Тест на мутацию C-KIT, выполненный на прогрессирующем поражении, обнаруживает эти возникающие варианты.Поскольку различные вторичные мутации сохраняют или теряют чувствительность к ингибиторам поздней линии, таким как сунитиниб или регорафениб., специфическая мутация помогает объяснить, почему один агент работает, а следующий может не работать.

Из результатов в терапию

Когда обнаруживается вторичная мутация KIT, команда может сопоставить профиль резистентности с альтернативным ингибитором, а не повторять неудачную схему.Испытания также подтверждают, что прогрессирование действительно обусловлено эволюцией KIT, а не не связанным с ней механизмом.Таким образом, C-KIT-тестирование превращает смутное "лечение прекратило работу" в действенное решение, определяемое мутацией.

Частые вопросы

Вопрос: С-КИТ проводится на опухоли или на крови?
А:Проверка устойчивости проводится на образце опухоли от прогрессирующего поражения, потому что вторичные мутации появляются в раковой ткани, а не в зародышевой ДНК.

Вопрос: Почему вторичные мутации KIT вызывают неудачу иматиниба?
А:Они изменяют форму киназы, так что препарат больше не может занимать его связывающий карман, восстанавливая сигнализацию, которая стимулирует рост опухоли.

Вопрос: Как часто у ГИСТ с мутантами KIT развивается резистентность?
А:Приобретенная резистентность проявляется у большинства пациентов в течение нескольких лет, поэтому важно наблюдение и планирование поздней линии.

Вопрос: Заменяет ли тест KIT более широкое тестирование GIST?
А:Это одна часть картины; PDGFRA и другие водители также оцениваются, когда первоначальный результат KIT является диким типом.